Certificat de înregistrare a medicamentului:


nr. 20820 din 25.06.2014
nr. 20821 din 25.06.2014
nr. 20822 din 25.06.2014
Modificare la Anexa 1 din 23.10.2014


Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE

LOPRIL®
comprimate


DENUMIREA COMERCIALĂ
Lopril®

DCI-ul substanţei active
Lisinoprilum

COMPOZIŢIA

Lopril® 5 mg
1 comprimat conţine:
substanţa activă: lisinopril (sub formă de dihidrat de lisinopril) – 5 mg;
excipienţi: hidrogenofosfat de calciu dihidrat, manitol, amidon de porumb, amidon pregelatinizat, stearat de magneziu, talc,dioxid de siliciu coloidal anhidru.


Lopril® 10 mg
1 comprimat conţine:
substanţa activă: lisinopril (sub formă de dihidrat de lisinopril) – 5 mg;
excipienţi: hidrogenofosfat de calciu dihidrat, manitol, amidon de porumb, amidon pregelatinizat, stearat de magneziu, talc,dioxid de siliciu coloidal anhidru, oxid galben de fier (E172).


Lopril® 20 mg
1 comprimat conţine:
substanţa activă: lisinopril (sub formă de dihidrat de lisinopril) – 5 mg;
excipienţi: hidrogenofosfat de calciu dihidrat, manitol, amidon de porumb, amidon pregelatinizat, stearat de magneziu, talc,dioxid de siliciu coloidal anhidru, oxid galben de fier (E172), oxid roşu de fier (E172).


FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Lopril® 5 mg: comprimate rotunde, de culoare albă, cu suprafaţă netedă, margini teşite şi incizie diametrală.

Lopril® 10 mg: comprimate rotunde, de culoare galbenă, cu suprafaţă netedă, margini teşite şi incizie diametrală.

Lopril® 20 mg: comprimate rotunde, de culoare roşie, cu suprafaţă netedă, margini teşite şi incizie diametrală.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei; C09AA03.

PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Lisinopril este un inhibitor al peptidil-dipeptidazei. Lisinopril inhibă enzima de conversie a angiotensinei (ECA), care catalizează conversia angiotensinei I în peptida vasoconstrictoare, angiotensina II; angiotensina II stimulează secreţia de aldosteron de către cortexul suprarenal. Inhibarea ECA conduce la concentraţii scăzute de angiotensină II, care determină diminuarea activităţii vasopresoare şi scăderea secreţiei de aldosteron. Această din urmă scădere poate determina o creştere a concentraţiei plasmatice de potasiu.
În timp ce mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială se crede a fi în principal supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinoprilul acţionează antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu hipertensiune arterială hiporeninemică. ECA este identică cu kininaza II, o enzimă care degradează bradikinina. Rămâne încă de elucidat dacă concentraţiile plasmatice crescute de bradikinină, o peptidă vasodilatatoare puternică, au un rol în efectele terapeutice ale lisinoprilului.


Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală de lisinopril, concentraţiile plasmatice maxime apar în interval de aproximativ 7 ore, deşi la pacienţii cu infarct miocardic acut a existat o tendinţă nesemnificativă de prelungire a acestui interval. Pe baza regăsirii urinare, absorbţia medie a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu o variabilitate interindividuală în limitele a 6 – 60% în intervalul de doze studiat (5 – 80 mg). Biodisponibilitatea absolută scade cu aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Se pare că lisinoprilul nu se leagă de alte proteine plasmatice cu excepţia enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). Studiile efectuate la şobolan indică faptul că lisinoprilul traversează foarte puţin bariera hematoencefalică.
Eliminare
Lisinoprilul nu este supus metabolizării şi este excretat în întregime sub formă nemodificată prin urină. În cazul administrării dozelor multiple, lisinoprilul are un timp de înjumătăţire plasmatică prin acumulare efectiv de 12,6 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea concentraţiilor plasmatice evidenţiază o fază terminală prelungită, care nu contribuie la acumularea medicamentului. Probabil că această fază terminală reprezintă legarea saturabilă de ECA şi nu este proporţională cu doza.
Afectarea funcţiei hepatice
Afectarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză a determinat scăderea absorbţiei lisinoprilului (aproximativ 30% determinat prin regăsire urinară) şi o creştere a expunerii (aproximativ 50%) comparativ cu subiecţii sănătoşi, datorită clearance-ului scăzut.
Afectarea funcţiei renale
Afectarea funcţiei renale scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, însă această scădere devine importantă din punct de vedere clinic doar dacă rata de filtrare glomerulară scade sub 30 ml/min. În insuficienţa renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), ASC medie a crescut doar cu 13%, în timp ce în insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min) a fost observată o creştere a ASC medie de 4,5 ori.
Lisinoprilul poate fi eliminat prin hemodializă. Pe parcursul şedinţei de 4 ore de hemodializă, concentraţiile plasmatice de lisinopril au scăzut în medie cu 60%, cu un clearance de dializă cuprins între 40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă prezintă o expunere mai mare la lisinopril comparativ cu subiecţii sănătoşi (o creştere a ASC de 125% în medie), dar pe baza regăsirii urinare a lisinopril, există o absorbţie scăzută de aproximativ 16% în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Copii
Profilul farmacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 de pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta între 6 şi 16 ani, cu rata filtrării glomerulare peste 30 ml/min/1,73 m2. După doze de 0,1 – 0,2 mg/kg, vârful concentraţiilor plasmatice ale lisinoprilului a fost atins după 6 ore de la administrare, şi absorbţia după filtrarea glomerulară a fost de aproximativ 28%. Aceste valori sunt similare cu cele obţinute anterior la adulţi.
Valorile ASC şi Cmax la copii în acest studiu au fost în concordanţă cu cele observate la adulţi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice crescute şi valori mai mari pentru ASC (creştere cu aproximativ 60%) comparativ cu subiecţii tineri.


INDICAŢII TERAPEUTICE
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Infarct miocardic acut
Tratamentul de scurtă durată (6 săptămâni) al pacienţilor stabili din punct de vedere hemodinamic în primele 24 de ore de la un infarct miocardic acut.
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
Tratamentul afecţiunii renale la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Mod de administrare
Lisinopril trebuie administrat oral, în doză zilnică unică. Similar altor medicamente administrate în doză unică, lisinopril trebuie administrat în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră. Absorbţia comprimatelor de lisinopril nu este influenţată de alimente.
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului şi de răspunsul tensiunii arteriale.

Hipertensiune arterială
Lisinopril poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive.
Doza iniţială
La pacienţii cu hipertensiune arterială, doza iniţială recomandată uzual este de 10 mg. Pacienţii cu stimularea puternică a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (mai ales hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere marcată a tensiunii arteriale după doza iniţială. La aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5 – 5 mg, iar iniţierea tratamentului trebuie realizată sub supraveghere medicală. În insuficienţă renală este nevoie de o doză iniţială mai mică (vezi Tab. 1 de mai jos).
Doza de întreţinere
Doza uzuală de întreţinere eficace este de 20 mg, administrată în doză unică zilnică. Dacă efectul terapeutic dorit nu se obţine într-un interval de 2 până la 4 săptămâni la un anumit nivel al dozei, doza poate fi apoi crescută. Doza maximă utilizată în cadrul studiilor clinice controlate, de lungă durată, a fost de 80 mg pe zi.
Pacienţi trataţi cu diuretice
După iniţierea tratamentului cu lisinopril poate să apară hipotensiunea arterială simptomatică, mai ales la pacienţii trataţi concomitent cu diuretice. Prin urmare, se recomandă prudenţă deoarece aceşti pacienţi pot avea depleţie de volum şi/sau de sare. Dacă este posibil, administrarea diureticului trebuie întreruptă cu 2 – 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu lisinopril.
La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretice nu poate fi întrerupt, tratamentul cu lisinopril trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale şi a concentraţiei plasmatice de potasiu. Doza ulterioară de lisinopril trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Dacă este necesar, se poate relua tratamentul cu diuretic.
Ajustarea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale
La pacienţii cu afectarea funcţiei renale, doza trebuie calculată în funcţie de clearance-ul creatininei, conform Tabelului 1 de mai jos.


Tabelul 1

Clearance-ul creatininei (ml/min ) Doză iniţială (mg pe zi)
Sub 10 ml/min (inclusiv pacienţii dializaţi) 2,5 mg*
10 – 30 ml/min 2,5 – 5 mg
31 – 80 ml/min 5 – 10 mg

*Doza şi/sau frecvenţa de administrare trebuie ajustate în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Doza poate fi crescută gradat până când tensiunea arterială este controlată sau până la maxim 40 mg pe zi.
Utilizarea la copii hipertensivi cu vârsta între 6-16 ani
Doza iniţială recomandată este 2,5 mg o dată pe zi la pacienţii cu greutatea corporală între 20 – 50 kg, şi de 5 mg o dată pe zi la pacienţii cu greutatea ≥ 50 kg. Doza trebuie ajustată individual până la un maxim de 20 mg pe zi la pacienţii cu greutatea corporală 20 – 50 kg şi de 40 mg la pacienţii cu greutatea ≥ 50 kg. Dozele peste 0,61 mg/kg (sau peste 40 mg) nu au fost studiate la pacienţii pediatrici.
La copii cu funcţie renală scăzută trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică sau un interval crescut între doze.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, lisinopril trebuie utilizat ca tratament adjuvant la tratamentul cu diuretice şi, dacă se consideră necesar, la tratamentul cu digitalice sau beta-blocante. Tratamentul cu lisinopril poate fi început cu o doză iniţială de 2,5 mg o dată pe zi, care se administrează sub supraveghere medicală pentru stabilirea efectului iniţial asupra tensiunii arteriale. Doza de lisinopril trebuie crescută:
- prin creşteri care să nu fie mai mari de 10 mg;
- la intervale de cel puţin 2 săptămâni;
- până la cea mai mare doză tolerată de către pacient, dar până la un maxim de 35 mg o dată pe zi.
Ajustarea dozei trebuie realizată în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de sare, cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau cei trataţi intensiv cu diuretice anterior iniţierii tratamentului cu lisinopril, dacă este posibil, trebuie corectate aceste situaţii. Funcţia renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate.

Infarct miocardic acut
Pacienţii trebuie trataţi, în mod corespunzător, cu tratament standard recomandat, cum sunt trombolitice, acid acetilsalicilic şi beta-blocante. În asociere cu lisinopril poate fi utilizată nitroglicerina, administrată transdermic sau intravenos.
Doza iniţială (primele 3 zile după infarct miocardic)
Tratamentul cu lisinopril poate fi iniţiat în primele 24 ore de la instalarea simptomelor. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică de 100 mm Hg. Prima doză de lisinopril este 5 mg administrată oral, apoi 5 mg la 24 de ore, 10 mg la 48 ore şi 10 mg o dată pe zi. La pacienţii cu tensiune arterială sistolică scăzută (120 mm Hg sau mai puţin), la iniţierea tratamentului sau în timpul primelor 3 zile după infarct, trebuie administrată o doză mică – 2,5 mg pe cale orală.
În insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tab. 1).
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere este de 10 mg o dată pe zi. Dacă apare hipotensiunea arterială (tensiune arterială sistolică mai mică sau egală cu 100 mm Hg) poate fi administrată o doză zilnică de întreţinere de 5 mg cu scăderi temporare la 2,5 mg, dacă este necesar. Dacă apare hipotensiunea arterială prelungită (tensiune arterială sistolică mai mică de 90 mm Hg timp de peste o oră), tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt.
Tratamentul trebuie continuat timp de 6 săptămâni şi apoi pacientul trebuie reevaluat. Pacienţii care dezvoltă simptome de insuficienţă cardiacă trebuie să continue tratamentul cu lisinopril.

Complicaţii renale ale diabetului zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă, doza recomandată este 10 mg lisinopril o dată pe zi şi poate fi crescută, dacă este necesar, la 20 mg o dată pe zi, pentru a obţine o tensiune arterială diastolică în poziţie aşezat, sub 90 mm Hg.
În insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tab. 1).

Utilizarea în pediatrie
Sunt disponibile date limitate privind eficacitatea şi siguranţa la copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârsta mai mare de 6 ani, iar pentru alte indicaţii nu există date. Lisinopril nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu alta indicaţie în afară de hipertensiune.
Lisinopril nu este recomandat la copii cu vârsta sub 6 ani, sau la copii cu insuficienţă renală severă (rata filtraţiei glomerulare < 30 ml/min/ 1,73 m2).

Utilizarea la vârstnici
În cadrul studiilor clinice, nu au fost evidenţiate modificări legate de vârstă în ceea ce priveşte eficacitatea şi profilul de siguranţă al medicamentului. Totuşi, atunci când vârsta înaintată este asociată cu scăderea funcţiei renale, pentru a se stabili doza iniţială de lisinopril trebuie utilizate recomandările prezentate în Tab. 1. Ulterior, doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Utilizarea la pacienţi cu transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de lisinopril la pacienţii cu transplant renal recent. De aceea, tratamentul cu lisinopril nu este recomandat.

REACŢII ADVERSE
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu lisinopril şi cu alţi inhibitori ai ECA.
Convenţia MedDRA privind frecvenţa: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu pot fi estimate din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice: rare – scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului; foarte rare – supresia măduvei osoase, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, anemie hemolitică, limfadenopatie, boală autoimună.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: foarte rare – hipoglicemie.
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente – ameţeli, cefalee; mai puţin frecvente – modificări de dispoziţie, parestezie, vertij, tulburări ale gustului, tulburări de somn; rare - confuzie mintală, tulburări olfactive; cu frecvenţă necunoscută – simptome de depresie, sincopă.
Tulburări cardiace: mai puţin frecvente – infarct miocardic sau accident vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut, palpitaţii, tahicardie.
Tulburări vasculare: frecvente – efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arterială); mai puţin frecvente – sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: frecvente – tuse; mai puţin frecvente – rinită; foarte rare – bronhospasm, sinuzită, pneumonie alergică alveolară/eozinofilică.
Tulburări gastrointestinale: frecvente – diaree, vărsături; mai puţin frecvente – greaţă, dureri abdominale şi indigestie; rare – xerostomie; foarte rare – pancreatită, edem angioneurotic intestinal, hepatită (hepatocelulară sau colestatică), icter şi insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat. mai puţin frecvente – erupţii cutanate tranzitorii, prurit; rare – urticarie, alopecie, psoriazis, edem angioneurotic/hipersensibilitate: edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, al buzelor, al limbii, glotei şi/sau laringelui; foarte rare – diaforeză, pemfigus, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnsons, eritem polimorf, pseudolimfom cutanat.
A fost raportat un sindrom complex care poate include una sau mai multe din următoarele reacţii: febră, vasculită, mialgie, artralgie/artrită, anticorpi antinucleari pozitivi (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor crescută (VSH), eozinofilie şi leucocitoză, erupţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: frecvente – disfuncţie renală; rare – uremie, insuficienţă renală acută; foarte rare – oligurie/anurie.
Tulburări endocrine: cu frecvenţă necunoscută – sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic.
Tulburări ale aparatului genital şi sânilor: mai puţin frecvente – impotenţă; rare – ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: mai puţin frecvente – fatigabilitate, astenie.
Investigaţii diagnostice: mai puţin frecvente – creşteri ale uremiei, creşterea creatininei plasmatice, creşterea activităţii plasmatice a enzimelor hepatice, hiperkaliemie; rare – creşterea concentraţiei plasmatice a bilirubinei, hiponatremie.
Datele de siguranţă din studiile clinice sugerează că lisinoprilul este în general bine tolerat la copii şi adolescenţi hipertensivi şi că profilul de siguranţă la această grupă de vârstă este comparabil cu cel observat la adulţi.


CONTRAINDICAŢII
- Hipersensibilitate la lisinopril, la oricare dintre excipienţi sau la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA);
- edem angioneurotic în antecedente, asociat cu terapia anterioară cu un inhibitor al ECA;
- edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.
- trimestrele II şi III de sarcină.


SUPRADOZAJ
Există date limitate privind supradozajul la om.
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este administrarea prin perfuzie intravenoasă de soluţie salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. De asemenea, dacă se consideră necesar se poate lua în considerare tratamentul cu perfuzie de angiotensină II şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia este recentă, se instituie măsuri de eliminare a lisinoprilului (vărsături, lavaj gastric, administrarea de adsorbante şi sulfat de sodiu). Lisinopril poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă. Tratamentul cu stimulator cardiac este indicat pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, electroliţii plasmatici şi concentraţia plasmatică de creatinină trebuie monitorizate frecvent.


ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este observată rar la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată. La pacienţii hipertensivi trataţi cu lisinopril, hipotensiune arterială poate să apară mai ales dacă pacientul a prezentat hipovolemie, de exemplu prin tratament diuretic, dietă hiposodată, dializă, diaree sau vărsături sau are hipertensiune arterială severă dependentă de renină. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Este mai probabil ca aceasta să apară la pacienţii cu un grad mai avansat de insuficienţă cardiacă, evidenţiată prin utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei trebuie atent monitorizate. Aceasta se aplică şi în cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace ischemice sau cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de clinostatism şi, dacă este necesar, se va administra în perfuzie soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele ulterioare, care pot fi administrate în mod obişnuit fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a crescut după creşterea volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi tensiune arterială normală sau scăzută poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea de lisinopril. Acest efect este anticipat şi, de regulă, nu constituie un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o scădere a dozei sau întreruperea tratamentului cu lisinopril.

Hipotensiunea arterială în infarctul miocardic acut
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infarct miocardic acut care prezintă risc de decompensare hemodinamică gravă după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţi cu tensiunea arterială sistolică de 100 mmHg sau mai mică sau cei cu şoc cardiogen. În primele 3 zile după infarct, doza trebuie scăzută dacă tensiunea arterială sistolică este de 120 mmHg sau mai mică. Dozele de întreţinere trebuie scăzute la 5 mg sau temporar la 2,5 mg, dacă tensiunea arterială sistolică este de 100 mmHg sau mai mică. Dacă hipotensiunea arterială persistă (tensiune arterială sistolică sub 90 mmHg timp de peste o oră), atunci tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, lisinopril trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tab. 1) şi apoi în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a potasiului şi creatininei este o procedură de rutină la aceşti pacienţi.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina unele afectări suplimentare ale funcţiei renale. În această situaţie a fost raportată insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale uremiei şi ale concentraţiilor plasmatice de creatinină, de obicei reversibile odată cu întreruperea tratamentului. Acestea este posibil să apară mai probabil la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă este prezentă şi hipertensiunea arterială renovasculară, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă, cu doze mici şi stabilirea treptată a dozei, efectuată cu atenţie. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant al celor de mai sus, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie monitorizată pe parcursul primelor săptămâni de tratament cu lisinopril.
Unii pacienţi hipertensivi fără afecţiuni vasculare renale preexistente evidente au prezentat creşteri ale uremiei şi ale concentraţiilor plasmatice de creatinină, de obicei minore şi tranzitorii, în special atunci când lisinopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest fapt este posibil să apară mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară scăderea dozei şi/sau întreruperea administrării diureticului şi/sau a lisinopril.
În infarctul miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu disfuncţie renală dovedită, definită ca o creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei care depăşeşte 177 μmol/l şi/sau proteinurie peste 500 mg/24 ore. Dacă disfuncţia renală apare în timpul tratamentului cu lisinopril (concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 265 μmol/l sau se dublează faţă de valoarea anterioară tratamentului), medicul trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu lisinopril.

Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv lisinopril. Acesta poate să apară oricând pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituite atât tratamentul adecvat cât şi monitorizarea pentru a se asigura remisia completă a simptomelor, anterior externării pacienţilor. Chiar şi în cazurile în care a apărut numai edemul limbii, fără detresă respiratorie, pacienţii pot necesita o perioadă de supraveghere prelungită, deoarece este posibil ca tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi să nu fie suficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale provocate de edemul angioneurotic asociat cu edem laringian sau edem al limbii. La pacienţii la care sunt afectate limba, glota sau laringele există probabilitatea obstrucţiei căilor respiratorii, în special la cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii. În astfel de cazuri trebuie instituită prompt terapia de urgenţă care poate include administrarea de adrenalină (epinefrină) şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie să fie ţinut sub supraveghere medicală atentă, până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor care au apărut.
Inhibitorii ECA determină o incidenţă mai mare a edemului angioneurotic la pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase. Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fără legătură cu tratamentul cu un inhibitor al ECA pot prezenta un risc crescut de edem angioneurotic în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA.

Reacţii de tip anafilactic la pacienţii hemodializaţi
Reacţiile de tip anafilactic au fost raportate la pacienţii supuşi dializei cu membrane cu permeabilitate mare (de ex., AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi, se va lua în considerare utilizarea unui tip diferit de membrană de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă.
Reacţii de tip anafilactic în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rareori, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu sulfat de dextran au prezentat reacţii de tip anafilactic care pot pune viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înainte de fiecare afereză.
Desensibilizare
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de ex., venin de insecte) pot prezenta reacţii de tip anafilactic susţinute. La unii pacienţi, aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a inhibitorilor ECA, dar au reapărut la readministrarea inadecvată a medicamentului.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii trataţi cu lisinopril, care prezintă icter sau creşteri semnificative ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu lisinopril şi să fie supravegheaţi adecvat din punct de vedere medical.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Lisinopril trebuie utilizat cu maximă prudenţă la pacienţii cu boli autoimune sistemice, tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales dacă este prezentă şi o disfuncţie renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva situaţii nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.
Dacă lisinopril este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie.

Rasă
Inhibitorii ECA determină o incidenţă mai mare a edemului angioneurotic la pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, este posibil ca lisinopril să fie mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră decât la cei din celelalte rase, probabil corelată cu o prevalenţă mai mare a statusului hiporeninemic la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Tuse
Tusea a fost raportată în timpul utilizării inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau anesteziaţi cu medicamente care induc hipotensiune arterială, lisinopril poate bloca angiotensina II care se formează consecutiv eliberării de renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de acest mecanism, ea poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv lisinopril, s-au observat creşteri ale concentraţiei plasmatice de potasiu. Pacienţii cu risc de apariţie a hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau pacienţi trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu ori pacienţii care utilizează alte medicamente asociate cu creşteri ale concentraţiei plasmatice de potasiu (de ex., heparină). Dacă se consideră necesară administrarea concomitentă a produselor menţionate mai sus este recomandată monitorizarea periodică a potasiului seric.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie atent monitorizată pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Litiu
În general, asocierea de litiu cu lisinopril nu este recomandată.

Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrelor II şi III de sarcină.
Studiile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în I-ul trimestru de sarcină nu au fost relevante; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a potenţialului teratogen. Dacă tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerat esenţial, la femeile care doresc să rămână gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative care prezintă un profil al siguranţei în utilizare bine stabilit în cursul sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă se consideră necesar, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrelor II şi III de sarcină induce fetotoxicitate umană (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie). În cazul expunerii la un inhibitor al ECA din trimestrul II de sarcină, este recomandată examinarea ecografică a funcţiei renale şi a structurii craniene a produsului de concepţie.
Copiii mamelor tratate cu inhibitori ai ECA trebuie atent supravegheaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea arterială.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului lisinopril în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea lisinopril şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
În timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor trebuie ţinut cont de faptul că pot să apară ocazional ameţeli sau oboseală.


INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI
Diuretice
În cazul în care se asociază un diuretic la tratamentul pacienţilor trataţi cu lisinopril de obicei efectul antihipertensiv este aditiv.
Pacienţii deja trataţi cu diuretice, în special cei la care tratamentul diuretic a fost iniţiat recent, pot prezenta ocazional o scădere marcată a tensiunii arteriale după asocierea de lisinopril. Posibilitatea de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice după administrarea lisinopril poate fi minimalizată prin întreruperea diureticului anterior iniţierii tratamentului cu lisinopril.
Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu
Deşi în cadrul studiilor clinice, concentraţia plasmatică a potasiului s-a menţinut, de regulă, în limitele normale, la unii pacienţi a apărut hiperkaliemia. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, diabetul zaharat şi utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu (spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu..
Dacă lisinopril este administrat concomitent cu un diuretic care economiseşte potasiu, hipokaliemia indusă de diuretic poate fi ameliorată.
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale toxicităţii şi ale concentraţiilor plasmatice de litiu. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice poate creşte riscul de toxicitate a litiului şi poate accentua toxicitatea litiului care este deja crescută în urma utilizării inhibitorilor ECA. Administrarea de lisinopril cu litiu nu este recomandată, însă dacă asocierea este absolut necesară, concentraţia plasmatică a litiului trebuie atent monitorizată.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi
La administrarea concomitentă a AINS (inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic >3 g/zi şi AINS neselective) poate scădea efectul antihipertensiv şi diuretic al inhibitorilor ECA.
Administrarea concomitentă de AINS şi inhibitorii ECA, poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcției renale, inclusiv o posibilă insuficienţă renală acută, şi la creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului, în special la pacienții cu insuficiență renală preexistentă. Aceste efecte sunt de regulă reversibile. Această asociere trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcției renale după începerea tratamentului concomitent, și periodic după aceea.
Săruri de aur
După administrarea injectabilă de săruri de aur (de ex., aurotiomalat de sodiu), la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost raportate mai frecvent reacţii similare celor din intoxicaţia cu nitriţi (simptome de vasodilataţie inclusiv eritem facial, greaţă, ameţeli şi hipotensiune arterială care pot fi severe).
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale lisinopril. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate scădea şi mai mult tensiunea arterială.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitorii ECA poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au arătat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) poate determina o scădere marcată a glicemiei plasmatice cu risc de hipoglicemie. Apariţia acestui fenomen pare a fi mai probabilă în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Lisinopril poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi.


Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Comprimate 5 mg. Câte 20 comprimate în blister. Câte 1 blister împreună cu instrucţiunea pentru administrare se plasează în cutie de carton.
Comprimate 10 mg, 20 mg. Câte 10 comprimate în blister. Câte 2 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare se plasează în cutie de carton.


PĂSTRARE
A se păstra la temperatura sub 30ºC.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor!


TERMEN DE VALABILITATE
36 luni.
A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.


STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Octombrie 2014

DEŢINATORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
Bosnalijek, Pharmaceutical and Chemical Industry, JSC,
Bosnia şi Herzegovina.


NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
Bosnalijek, Pharmaceutical and Chemical Industry, JSC,
Sarajevo, Jukiceva 53,
Bosnia şi Herzegovina.




La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a
Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale
tel. 022 88-43-38