Certificat de înregistrare al medicamentului -


nr. 21537din 19.02.2015
nr. 21538 din 19.02.2015
Anexa 1


Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE

LOPRIL® H
comprimate


DENUMIREA COMERCIALĂ
Lopril® H

DCI-ul substanţelor active
Lisinoprilum
Hydrochlorothiazidum


COMPOZIŢIA
Lopril® H 10 mg + 12,5 mg
1 comprimat conţine:
substanţa activă: lisinopril (sub formă de lisinopril dihidrat 10.888 mg) – 10 mg, hidroclorotiazidă – 12,5 mg;
excipienţi: hidrogenofosfat de calciu dihidrat, manitol, amidon de porumb, amidon pregelatinizat, stearat de magneziu, talc, siliciu coloidal anhidru, oxid galben de fier (E172).

Lopril® H 20 mg + 12,5 mg
1 comprimat conţine:
substanţa activă: lisinopril (sub formă de dihidrat de lisinopril 21.776 mg) – 20 mg; hidroclorotiazidă – 12,5 mg;
excipienţi: hidrogenofosfat de calciu dihidrat, manitol, amidon de porumb, amidon pregelatinizat, stearat de magneziu, talc, siliciu coloidal anhidru, oxid galben de fier (E172).


FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Lopril® H 10 mg + 12,5 mg
Comprimate de culoare de la galben-deschis până la galben, hexagonale, biconvexe, cu incizie diametrală.
Lopril® H 20 mg + 12,5 mg
Comprimate de culoare de la roz-deschis până la roz, hexagonale, biconvexe, cu incizie diametrală.


GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori
ECA, asocieri, C09BA03.


PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Lopril® H este un preparat combinat cu doze fixe care conţine lisinopril – inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi hidroclorotiazidă – diuretic tiazidic. Ambele componente prezintă moduri complementare de acțiune şi exercită efect atihipertensiv aditiv.
Lisinopril
Lisinopril este un inhibitor al peptidil-dipeptidazei. Lisinopril inhibă enzima de conversie a angiotensinei (ECA), care catalizează conversia angiotensinei I în peptida vasoconstrictoare, angiotensina II. De asemenea, angiotensina II stimulează secreţia de aldosteron de către cortexul suprarenal. Inhibarea ECA conduce la concentraţii scăzute de angiotensină II, care determină diminuarea activităţii vasopresoare şi scăderea secreţiei de aldosteron. Această din urmă scădere poate determina o creştere a concentraţiei plasmatice de potasiu.
În timp ce mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială se crede a fi în principal supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinoprilul acţionează antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu hipertensiune arterială hiporeninemică. ECA este identică cu kininaza II, o enzimă care degradează bradikinina. Rămâne încă de elucidat dacă concentraţiile plasmatice crescute de bradikinină, o peptidă vasodilatatoare puternică, au un rol în efectele terapeutice ale lisinoprilului.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un remediu diuretic şi antihipertensiv. Afectează mecanismul tubular renal distal de reabsorbție a electroliţilor, crescând excreţia sodiului şi clorului în cantităţi aproximativ egale. Natriureza poate fi însoţită de o pierdere neînsemnată de potasiu şi bicarbonaţi. Mecanismul acţiunii antihipertensive ale tiazidelor nu se cunoaşte. Tiazidele nu afectează de obicei, tensiune arteriala normală.


Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă a unor doze multiple de lisinopril şi hidroclorotiazidă are un efect slab sau nu are nici un efect asupra biodisponibilităţii acestor medicamente. Comprimatul combinat reprezintă echivalentul biologic al administrării concomitente a celor două entităţi separate.
Lisinopril
Absorbţie
După administrarea orală de lisinopril, concentraţiile plasmatice maxime apar în interval de aproximativ 7 ore, deşi la pacienţii cu infarct miocardic acut a existat o tendinţă nesemnificativă de prelungire a acestui interval. Pe baza regăsirii urinare, absorbţia medie a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu o variabilitate interindividuală în limitele a 6-60% în intervalul de doze studiat (5-80 mg). Biodisponibilitatea absolută scade cu aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Se pare că lisinoprilul nu se leagă de alte proteine plasmatice cu excepţia enzimei de conversie a angiotensinei (ECA).
Eliminare
Lisinoprilul nu este supus metabolizării şi este excretat în întregime sub formă nemodificată prin urină. În cazul administrării dozelor multiple, lisinoprilul are un timp de înjumătăţire plasmatică prin acumulare efectiv de 12,6 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea concentraţiilor plasmatice evidenţiază o fază terminală prelungită, care nu contribuie la acumularea medicamentului. Probabil că această fază terminală reprezintă legarea saturabilă de ECA şi nu este proporţională cu doza.
Afectarea funcţiei hepatice
Afectarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză a determinat scăderea absorbţiei lisinoprilului (aproximativ 30% determinat prin regăsire urinară) şi o creştere a expunerii (aproximativ 50%) comparativ cu subiecţii sănătoşi, datorită clearance-ului scăzut.
Afectarea funcţiei renale
Afectarea funcţiei renale scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, însă această scădere devine importantă din punct de vedere clinic doar dacă rata de filtrare glomerulară scade sub 30 ml/min.

Tabelul 1
Indicii farmacocinetici a lisinoprilului în diferite grupe de pacienţi cu tulburarea funcţiei renale după administrarea dozelor multiple a câte 5 mg

Funcţia renală în funcţie de clearance-ul creatininei n Cmax (ng/ml) Tmax (ore) ASC (0-24 ore) (ng/oră/ml) t1/2 (ore)
>80 ml/min 6 40,3 6 492+/-172 6,0+/-1,1
30 80 ml/min 6 36,6 8 555+/-364 11,8+/-1,9
5 30 ml/min 6 106,7 8 2228+/-938 19,5+/-5,2


În caz de clearance-ul creatininei 30-80 ml/min, ASC medie a crescut doar cu 13%, în timp ce în caz de clearance-ul creatininei 5-30 ml/min a fost observată o creştere a ASC medie de 4,5 ori.
Lisinoprilul poate fi eliminat prin hemodializă. Pe parcursul şedinţei de 4 ore de hemodializă, concentraţiile plasmatice de lisinopril au scăzut în medie cu 60%, cu un clearance de dializă cuprins între 40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă prezintă o expunere mai mare la lisinopril comparativ cu subiecţii sănătoşi (o creştere a ASC de 125% în medie), dar pe baza regăsirii urinare a lisinopril, există o absorbţie scăzută de aproximativ 16% în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice crescute şi valori mai mari pentru ASC (creştere cu aproximativ 60%) comparativ cu subiecţii tineri.
Hidroclorotiazidă
La monitorizarea nivelului plasmatic timp de 24 de ore, timpul de înjumătăţire plasmatic a variat între 5,6 şi 14,8 ore.
Cel puțin 61% din doză se elimină sub formă nemodificată în 24 de ore. După administrarea orală de hidroclorotiazidă, efectul diuretic se dezvoltă în primele 2 ore, efectul maxim se atinge peste 4 ore şi durează 6-12 ore. Hidroclorotiazida traversează placenta, şi nu traversează bariera hematoencefalică.


INDICAŢII TERAPEUTICE
Tratamentul hipertensiunii arteriale uşoare până la moderată la pacienţii la care starea clinică a fost stabilizată prin utilizarea componentelor individuale în aceleaşi doze.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Doza uzuală este de 1 comprimat, administrat o dată pe zi. Similar altor medicamente administrate în doză unică, Lopril® H trebuie administrat în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră.
În general, dacă efectul terapeutic dorit nu se obţine într-un interval de la 2 până la 4 săptămâni la un anumit nivel al dozei, doza poate fi crescută până la 2 comprimate o dată pe zi.
Insuficienţă renală
Tiazidele nu sunt diureticele adecvate pentru administrare la pacienţii cu insuficienţă renală, iar la valori ale clearance-ului creatininei mai mici sau egale cu 30 ml/min (adică în cazul insuficienţei renale moderate sau severe) ele sunt ineficace.
Lopril® H nu se va utiliza ca terapie iniţială la pacienţii cu insuficienţă renală.
La pacienţii cu clearance-ul creatininei > 30 ml/min şi < 80 ml/min Lopril® H poate fi utilizat doar după ajustarea treptată a dozelor componentelor individuale. Doza recomandată de lisinopril în monoterapie, în insuficienţă renală uşoară, constituie 5-10 mg.
Terapia diuretică anterioară
După administrarea dozei iniţiale de Lopril® H poate apărea hipotensiune arterială simptomatică: aceasta se dezvoltă mai probabil la pacienţii cu depleţie volemică şi/sau sodică ca urmare a terapiei anterioare cu diuretice. Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înaintea iniţierii terapiei cu Lopril® H. Dacă aceasta nu este posibil, tratamentul se va iniţia doar cu lisinopril în doza de 5 mg. La copii nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici.
În studiile clinice, eficacitatea şi tolerabilitatea lisinoprilului şi hidroclorotiazidei, administrate concomitent, au fost similare la pacienţii hipertensivi vârstnici şi la cei mai tineri. Eficacitatea lisinoprilului, administrat în doză de 20-80 mg, a fost similară la pacienţii hipertensivi vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste) şi la cei mai tineri. La pacienţii hipertensivi vârstnici, monoterapia cu lisinopril a fost la fel de eficace în reducerea tensiunii arteriale diastolice ca şi monoterapia cu hidrolorotiazidă sau atenolol. În cadrul studiilor clinice, vârsta nu a influenţat tolerabilitatea lisinoprilului.
Administrarea în pediatrie
La copii nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea.


REACŢII ADVERSE
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu lisinopril şi/sau hidroclorotiazidă.
Convenţia MedDRA privind frecvenţa
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100)
Rare (>1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Lisinopril
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului.
Foarte rare: supresia măduvei osoase, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, anemie hemolitică, limfadenopatie, boală autoimună.
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută: secreţie inadecvată de hormon antidiuretic.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: hipoglicemie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: modificări de dispoziție, simptome de depresie.
Rare: confuzie mintală.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee, sincopă.
Mai puţin frecvente: parestezie, vertij, tulburări ale gustului, tulburări de somn.
Rare: tulburări olfactive.
Cu frecvenţă necunoscută:
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: infarct miocardic sau accident vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut, palpitaţii, tahicardie.
Tulburări vasculare
Frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arterială).
Mai puţin frecvente: sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse.
Mai puţin frecvente: rinită.
Foarte rare: bronhospasm, sinuzită, pneumonie alergică alveolară/eozinofilică.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: diaree, vărsături.
Mai puţin frecvente: greaţă, dureri abdominale şi indigestie.
Rare: xerostomie.
Foarte rare: pancreatită, edem angioneurotic intestinal, hepatită – hepatocelulară sau colestatică, icter şi insuficienţă hepatică*.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit.
Rare: edem angioneurotic/hipersensibilitate: edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, al buzelor, al limbii, glotei şi/sau laringelui, urticarie, alopecie, psoriazis.
Foarte rare: diaforeză, pemfigus, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnsons, eritem polimorf, pseudolimfom cutanat**.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: disfuncţie renală.
Rare: uremie, insuficienţă renală acută.
Foarte rare: oligurie/anurie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânilor
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: astenie, fatigabilitate.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creşteri ale uremiei, creşterea creatininei plasmatice, hiperkaliemie.
Rare: hiponatremie.
* În cazuri foarte rare, au fost raportate cazuri de pacienţi la care evoluţia nefavorabilă a hepatitei a dus la insuficienţă hepatică. Pacienţii cărora li s-a administrat asocierea lisinopril/hidroclorotiazidă şi care prezintă icter sau creşteri importante ale valorilor enzimelor hepatice trebuie să întrerupă tratamentul cu asocierea lisinopril/hidroclorotiazidă şi să beneficieze de asistenţă medicală adecvată.
**A fost raportat un sindrom complex care poate include una sau mai multe din următoarele reacţii: febră, vasculită, mialgie, artralgie/artrită, anticorpi antinucleari pozitivi (ANA), viteză de sedimentare a hematiilor crescută (VSH), eozinofilie şi leucocitoză, erupţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice.
Hidroclorotiazidă (cu frecvenţă necunoscută)
Infecţii şi infestări: sialadenită.
Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie / agranulocitoză, trombocitopenie, anemie aplastică, anemie hemolitică, supresia măduvei osoase.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:anorexie, hiperglicemie, glicozurie, hiperuricemie, dezechilibru electrolitic (inclusiv hiponatriemie şi hipokaliemie), creşteri ale valorilor colesterolului şi trigliceridelor, gută.
Tulburări psihice: agitaţie, depresie, tulburări de somn.
Tulburări ale sistemului nervos: pierderea apetitului, parestezie, stare confuzională.
Tulburări oculare: xantopsie, vedere înceţoşată tranzitorie, miopie acută, glaucom cu unghi închis.
Tulburări acustice şi vestibulare: vertij.
Tulburări cardiace: hipotensiune arterială posturală.
Tulburări vasculare: angeită necrozantă (vasculită, vasculită cutanată).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: detresă respiratorie (incluzând pneumonită şi edem pulmonar).
Tulburări gastrointestinale: iritaţie gastrică, diaree, constipaţie, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare: icter (icter colestatic intrahepatic).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: reacţii de fotosensibilitate, erupţie cutanată tranzitorie, reacţii similare lupusului eritematos cutanat, reactivarea lupusului eritematos cutanat, urticarie, reacţii anafilactice, necroliză epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare, slăbiciune musculară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: disfuncţie renală, nefrită interstiţială.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: febră, slăbiciune.


CONTRAINDICAŢII
- Hipersensibilitate la lisinopril, la oricare dintre excipienţi sau la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA);
- hipersensibilitate la hidroclorotiazidă sau la alte medicamente derivaţi de sulfonamidă;
- edem angioneurotic în antecedente, asociat cu terapia anterioară cu un inhibitor al ECA;
- edem angioneurotic ereditar sau idiopatic.
- trimestrele II şi III de sarcină;
- insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);
- anurie;
- insuficienţă hepatică severă.


SUPRADOZAJ
Lisinopril
Există date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este administrarea prin perfuzie intravenoasă de soluţie salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal. De asemenea, dacă se consideră necesar se poate lua în considerare tratamentul cu perfuzie de angiotensină II şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia este recentă, se instituie măsuri de eliminare a lisinoprilului (de exemplu vărsături, lavaj gastric, administrarea de adsorbante şi sulfat de sodiu). Lisinopril poate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă. Tratamentul cu Peacemaker (stimulator cardiac) este indicat pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, electroliţii plasmatici şi concentraţia plasmatică de creatinină trebuie monitorizate frecvent.
Hidroclorotiazidă
Simptomele suplimentare ale supradozajului cu hidroclorotiazidă sunt diureza crescută, tulburări ale conştienţei (inclusiv comă), convulsii, pareză, aritmii cardiace şi insuficienţă renală.
Bradicardia sau reacţiile vagale ample trebuie tratate prin administrare de atropină.
Dacă a fost administrată şi digitală, hipokaliemia poate accentua aritmiile cardiace.


ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este observată rar la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată. probabilitatea apariţiei acesteia fiind mai mare dacă pacientul prezintă hipovolemie, de exemplu prin tratament diuretic, dietă hiposodată, dializă, diaree sau vărsături sau are hipertensiune arterială severă dependentă de renină. La aceşti pacienţi trebuie efectuată determinarea periodică a electroliţilor serici, la intervale corespunzătoare. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei trebuie atent monitorizate. Aceasta se aplică şi în cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace ischemice sau cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de clinostatism şi, dacă este necesar, se va administra în perfuzie soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele ulterioare. După restabilirea volumului sanguin şi a tensiunii arteriale la valori corespunzătoare, este posibilă reluarea tratamentului cu o doză redusă sau, după caz, poate fi utilizată individual una dintre componente.
Similar altor vasodilatatori, lisinoprilul/hidroclorotiazida trebuie administrate cu precauţie la pacienţi cu stenoză aortică sau cardiomiopatie hipertrofică.
Insuficienţă renală
Tiazidele nu sunt diureticele adecvate pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală, iar la valori ale clearance-ului creatininei de 30 ml/min sau mai mici (ce corespund insuficienţei renale moderate sau severe) ele sunt ineficace.
Lisinoprilul/hidroclorotiazida nu trebuie administrate la pacienţi cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 80 ml/min) până când ajustarea treptată a dozelor componentelor individuale nu a demonstrat necesitatea utilizării dozelor prezente în comprimatele combinate.
La anumiţi pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, au fost observate creşteri ale valorilor uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Apariţia acestor modificări este mai probabilă la pacienţii cu insuficienţă renală. Există un risc crescut de apariţie a
hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale dacă, suplimentar, este prezentă şi hipertensiunea renovasculară. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici, iar ajustarea treptată a dozelor trebuie făcută cu grijă. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant al celor relatate mai sus, funcţia renală trebuie monitorizată pe parcursul primelor săptămâni de tratament cu lisinopril/hidroclorotiazidă.
Anumiţi pacienţi hipertensivi fără semne evidente de afecţiuni renale pre-existente au prezentat creşteri ale valorilor uremiei şi creatininemiei, de obicei minore şi trecătoare, în special atunci când au fost utilizate concomitent lisinopril şi un diuretic. Dacă acestea apar în timpul tratamentului cu lisinopril/hidroclorotiazidă, tratamentul cu această combinaţie trebuie întrerupt. Poate fi posibilă reluarea tratamentului cu o doză redusă sau, după caz, poate fi utilizată una dintre componente în monoterapie.
Terapia diuretică anterioară
Tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înaintea iniţierii terapiei cu
lisinopril/hidroclorotiazidă. Dacă acest lucru nu este posibil, trebuie început tratamentul cu lisinopril în monoterapie, la doza de 5 mg.
Transplant renal
Medicamentul nu trebuie utilizat la pacienţii cărora le-a fost efectuat recent un transplant renal deoarece nu există experienţă la aceşti pacienţi.
Reacţii de tip anafilactic la pacienţii hemodializaţi
Utilizarea combinaţiei
lisinopril/hidroclorotiazidă nu este indicată la pacienţii care necesită şedinţe de dializă din cauza insuficienţei renale.
Reacţiile de tip anafilactic au fost raportate la pacienţii supuşi dializei cu membrane cu permeabilitate mare (de exemplu utilizând membrane de dializă cu flux crescut AN 69 şi în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) utilizând sulfat de dextran) şi trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi, se va lua în considerare utilizarea unui tip diferit de membrană de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă.
Reacţii de tip anafilactic în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rareori, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu sulfat de dextran au prezentat reacţii de tip anafilactic care pot pune viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înainte de fiecare afereză.
Afecţiuni hepatice
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu boală hepatică progresivă întrucât alterări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot accelera instalarea comei hepatice. Rareori, utilizarea inhibitorilor ECA a fost asociată cu un sindrom ce debutează cu icter colestatic sau hepatită şi evoluează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este elucidat. Pacienţii trataţi cu lisinopril/hidroclorotiazidă care prezintă icter sau creşteri importante ale valorilor enzimelor hepatice trebuie să întrerupă tratamentul cu lisinopril/hidroclorotiazidă şi să beneficieze de asistenţă medicală adecvată.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
La pacienţii cărora urmează să li se efectueze o intervenţie chirurgicală majoră sau în timpul anesteziei cu medicamente care provoacă hipotensiune arterială, lisinoprilul poate bloca formarea angiotensinei II secundară eliberării compensatorii de renină. Dacă hipotensiunea arterială apare şi se consideră a fi o consecinţă a acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin creşterea volemică.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu inhibitori ai ECA şi tiazide poate afecta toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei de medicamente antidiabetice, inclusiv insulină. La pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale sau insulină, valorile glicemiei trebuie atent monitorizate în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în cursul tratamentului cu tiazide.
Tratamentul diuretic cu tiazide se poate asocia cu creşteri ale valorilor colesterolului şi trigliceridelor.
Tratamentul cu tiazide poate precipita evoluţia hiperuricemiei şi/sau gutei la anumiţi pacienţi. Cu toate acestea, lisinoprilul poate creşte cantitatea de acid uric în urină şi, astfel, poate atenua efectul hiperuricemic al hidroclorotiazidei.
Tulburarea echilibrului electrolitic
La fel ca în cazul oricărui pacient care urmează tratament diuretic, trebuie efectuată determinarea periodică a electroliţilor serici, la intervale regulate.
Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibru hidric sau electrolitic (hipokaliemie, hiponatriemie şi alcaloză hipoclorică). Semnele care anunţă un dezechilibru hidric sau electrolitic sunt xerostomia, setea, starea de slăbiciune, letargia, somnolenţa, durerile sau crampele musculare, oboseala musculară, hipotensiunea, oliguria, tahicardia şi tulburările gastrointestinale, cum sunt greţurile sau vărsăturile. Hiponatremia de diluţie poate apărea la pacienţii edematoşi în condiţii climaterice calde. Deficitul de clor este, în general, uşor şi nu necesită tratament. S-a constatat că tiazidele cresc excreţia urinară de magneziu, ceea ce poate determina hipomagneziemie. Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina creşterea uşoară şi intermitentă a calciului seric. Hipercalcemia marcată poate fi un semn al hiperparatiroidismului latent. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înainte de efectuarea testelor de evaluare a funcţiei paratiroidiene.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv lisinopril. Acesta poate să apară oricând pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituite atât tratamentul adecvat cât şi monitorizarea pentru a se asigura remisia completă a simptomelor, anterior externării pacienţilor. Chiar şi în cazurile în care a apărut numai edemul limbii, fără detresă respiratorie, pacienţii pot necesita o perioadă de supraveghere prelungită, deoarece este posibil ca tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi să nu fie suficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale provocate de edemul angioneurotic asociat cu edem laringian sau edem al limbii. La pacienţii la care sunt afectate limba, glota sau laringele există probabilitatea obstrucţiei căilor respiratorii, în special la cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii. În astfel de cazuri trebuie instituită prompt terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină (epinefrină) şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie să fie ţinut sub supraveghere medicală atentă, până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor care au apărut.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o incidenţă mai mare a edemului angioneurotic la pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fără legătură cu tratamentul cu un inhibitor al ECA pot prezenta un risc crescut de edem angioneurotic în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA.
La pacienţii care administrează tiazide, reacţiile de hipersensibilizare pot apărea cu sau fără existenţa unor antecedente de alergie sau de astm bronşic. A fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic în cazul utilizării tiazidelor.
Desensibilizare
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu venin de insecte) pot prezenta reacţii de tip anafilactic susţinute. La unii pacienţi, aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a inhibitorilor ECA, dar au reapărut la readministrarea inadecvată a medicamentului.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Lisinopril trebuie utilizat cu maximă prudenţă la pacienţii cu boli autoimune sistemice, tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales dacă este prezentă şi o disfuncţie renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva situaţii nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.
Dacă lisinopril este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie.
Rasă
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o incidenţă mai mare a edemului angioneurotic la pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, este posibil ca lisinopril să fie mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră decât la cei din celelalte rase, probabil corelată cu o prevalenţă mai mare a statusului hiporeninemic la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
Tusea a fost raportată în timpul utilizării inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Litiu
În general, asocierea de litiu cu lisinopril nu este recomandată.
Testul anti-doping
Hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate produce un rezultat analitic pozitiv la un test anti-doping.
(este descris mai jos)
Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină. Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrelor II şi III de sarcină.
Studiile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost relevante; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a potenţialului teratogen. Dacă tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerat esenţial, la femeile care doresc să rămână gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative care prezintă un profil al siguranţei în utilizare bine stabilit în cursul sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă se consideră necesar, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină induce fetotoxicitate umană (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie). În cazul expunerii la un inhibitor al ECA din trimestrul II de sarcină, este recomandată examinarea ecografică a funcţiei renale şi a structurii craniene a produsului de concepţie.
Copiii mamelor tratate cu inhibitori ai ECA trebuie atent supravegheaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea arterială.
Hidroclorotiazidă
Experienţa cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în primul trimestru, este limitată. Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida traversează placenta. Având în vedere mecanismul de acţiune farmacologic al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite perfuzia feto-placentară şi poate cauza la făt şi la nou-născut efecte cum sunt icterul, tulburarea echilibrului electrolitic şi trombocitopenia.
În lipsa unui efect benefic în evoluţia bolii, hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratarea edemului gestaţional, hipertensiunii gestaţionale sau preeclampsiei din cauza riscului implicat de volumul plasmatic scăzut şi de hipoperfuzia placentară.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratarea hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide decât în rarele situaţii în care nu poate fi utilizat nici un alt tratament alternativ.
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului lisinopril/ hidroclorotiazidă în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea lisinopril/ hidroclorotiazidă şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
La fel ca în cazul altor medicamente antihipertensive, asocierea lisinopril/hidroclorotiazidă poate afecta uşor până la moderat capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În special la începutul tratamentului sau la modificarea dozei şi, de asemenea, când medicamentul este folosit în combinaţie cu alcoolul, însă aceste efecte depind de sensibilitatea individuală.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI
Litiu
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor serice ale litiului şi toxicitate. Diureticele şi inhibitorii ECA reduc clearance-ul renal al litiului şi determină un risc crescut de toxicitate a litiului. Prin urmare, administrarea concomitentă a asocierii de lisinopril şi hidroclorotiazidă cu litiu nu este recomandată, iar nivelurile serice de litiu trebuie
să fie monitorizate cu atenţie dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară.
Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu
Efectul diureticelor tiazidice de eliminare a potasiului este, de obicei, atenuat de efectul lisinoprilului de conservare a potasiului. Utilizarea de suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat, poate determina o creştere semnificativă a valorilor potasemiei. Dacă utilizarea concomitentă a asocierii lisinopril/hidroclorotiazidă şi a oricăruia dintre aceste medicamente este considerată necesară, acestea trebuie utilizate cu prudenţă şi trebuie însoţite de monitorizarea frecventă a valorilor potasemiei.
Medicamente care determină torsada vârfurilor
Din cauza riscului de hipokaliemie, administrarea concomitentă a hidroclorotiazidei şi a medicamentelor care determină torsada vârfurilor, cum sunt unele antiaritmice, unele antipsihotice şi alte medicamente cunoscute pentru faptul că induc torsada vârfurilor, trebuie efectuată cu prudenţă.
Antidepresive triciclice / antipsihotice / anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ECA poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene / medicamente antireumatice (AINS)
Administrarea cronică a AINS (inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic >3 g/zi şi AINS neselective) poate scădea efectul antihipertensiv şi diuretic al inhibitorilor ECA şi al diureticelor tiazidice.
AINS şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii potasemiei şi pot duce la o deteriorare a funcţiei renale. Acest efect este în mod normal reversibil. În cazuri rare poate apărea insuficienţă renală acută, mai ales la pacienţii cu funcţie renală compromisă, cum sunt pacienţii vârstnici şi pacienţii deshidrataţi.
Săruri de aur
Reacţiile de tip nitritoid (simptome de vasodilataţie incluzând bufeuri, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială, care pot fi foarte severe) în urma administrării de preparate injectabile pe bază de aur (de exemplu aurotiomalat de sodiu) au fost raportate mai frecvent la pacienţii care primesc tratament cu inhibitori ai ECA.
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale lisinopril/ hidroclorotiazidă. Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate scădea şi mai mult tensiunea arterială.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au arătat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) poate determina o scădere marcată a glicemiei plasmatice cu risc de hipoglicemie. Apariţia acestui fenomen pare a fi mai probabilă în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Amfotericină B (parenteral), carbenoxolonă, corticosteroizi, corticotrofină (ACTH) sau laxative stimulante
Hidroclorotiazida poate intensifica dezechilibrul electrolitic, în special hipokaliemia.
Săruri de calciu
Pot să apară concentraţii crescute de calciu seric din cauza eliminării reduse, dacă se administrează concomitent cu diuretice tiazidice.
Glicozide cardiace
Există un risc crescut de intoxicaţie digitalică legată de hipokaliemia indusă de tiazide.
Colestiramină şi colestipol
Acestea pot întârzia sau reduce absorbţia hidroclorotiazidei. De aceea, diureticele sulfonamidice trebuie administrate cu cel puţin 1 oră înainte sau după 4-6 ore de la administrarea acestor medicamente.
Miorelaxante non-depolarizante (de exemplu clorură de tubocurarină)
Efectul acestor medicamente poate fi amplificat de hidroclorotiazidă.
Trimetoprim
Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA şi tiazide cu trimetoprim măreşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei.
Sotalol
Hipokaliemia indusă de tiazide poate creşte riscul de apariţie a aritmiei provocate de sotalol.
Alopurinol
Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu alopurinol creşte riscul de apariţie a leziunilor renale şi poate duce la creşterea riscului de leucopenie.
Ciclosporină
Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA şi ciclosporină măreşte riscul de apariţie a leziunilor renale şi hiperkaliemiei.
Lovastatină
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu lovastatina creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei.
Citostatice, imunosupresoare, procainamidă
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie.


PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate 10 mg + 12,5 mg; 20 mg + 12,5 mg.
Câte 10 comprimate în blister. Câte 2 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare se plasează în cutie de carton.


PĂSTRARE
A se păstra la temperaturi sub 30 ºC.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor!


TERMEN DE VALABILITATE
3 ani.
A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.


STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Februarie 2015

DEȚINATORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
Bosnalijek, Pharmaceutical and Chemical Industry, JSC, Bosnia şi Herțegovina.

NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
Bosnalijek, Pharmaceutical and Chemical Industry, JSC,
Sarajevo, Jukiceva 53, Bosnia şi Herțegovina.


La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a
Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (tel. 022 88-43-38)