Certificat de înregistrare a medicamentului — nr.20586 din 29.04.2014

Anexa 1
Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE

AZOMEX®
comprimate filmate

DENUMIREA COMERCIALĂ

Azomex®


DCI-ul substanţei active

Azithromycinum


COMPOZIŢIA

1 comprimat filmat conţine:

substanţa activă: azitromicină (sub formă de dihidrat de azitromicină) 500 mg;
excipienţi: nucleu: hidrogenofosfat de calciu anhidru, amidon pregelatinizat, crospovidonă, stearat de magneziu, laurilsulfat de sodiu; film: metilhidroxipropilceluloză, dioxid de titan, triacetin, lactoză.


FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate


DESCRIEREA MEDICAMENTULUI

Comprimate filmate de culoare albă,sub formă de capsulă.


GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC

Antibacteriene de uz sistemic, macrolide. J01FA10.


PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE

Proprietăţi farmacodinamice

Mecanism de acţiune

Azitromicina este un antibiotic din grupa macrolidelor azalide. Molecula este construită prin introducerea unui atom de azot în inelul lactonei al eritromicinei A. Denumirea chimică a azitromicinei este 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Greutatea moleculară este de 749.0. Mecanismul acţiunii azitromicinei se bazează pe supresia sintezei proteinelor bacteriene prin legarea de subunitatea ribozomală 50 S, împiedicând translocarea peptidelor. Mecanismul rezistenţei

Rezistenţa la azitromicină poate fi naturală sau dobândită. Există trei mecanisme principale de rezistenţă bacteriană: alterarea locului ţintă, alterarea transportului antibioticului şi modificări ale antibioticului.

Există rezistenţă completă încrucişată în cazul: Steptococcus pneumoniae, streptococul beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis şi Staphylococcus aureus, incluzând pe cel meticilino-rezistent (SAMR) la eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide.

Concentraţii critice

Valorile critice ale sensibilităţii la azitromicină recomandate de Comitetul Naţional al Standardelor Clinice de Laborator din Statele Unite (CNSCL), sunt: sensibil ≤ 2 mg/l; rezistent ≥ 8 mg/l.

Haemophilus spp.: sensibil: ≤ 4 mg/l;

Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus pyogenes: sensibil ≤ 0,5 mg/l; rezistent ≥ 2 mg/l

Susceptibilitate

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru specii selecţionate, astfel încât sunt de dorit informaţii locale despre rezistenţă, în special atunci când trebuie tratate infecţii severe.

Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură, încât utilitatea medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării.

Spectrul antibacterian al azitromicinei

Specii frecvent susceptibile
Microorganisme aerobe gram-pozitiv
Staphylococcus aureus
(tulpinile sensibile la meticilină)
Streptococcus pneumoniae
(tulpinile sensibile la penicilină)
Streptococcus pyogenes (Grup A)
Microorganisme aerobe gram-negativ
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Clostridium perfringens
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.
Porphyromonas spp
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme aerobe gram-pozitiv
Streptococcus pneumoniae
tulpini parţial rezistente la penicilină
tulpini rezistente la penicilină
Microorganisme rezistente natural
Microorganisme aerobe gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus meticilino-rezistent*
Staphylococcus epidermidis meticilino-rezistent*
Microorganisme anaerobe
Grupul Bacteroides fragilis

* Staphylococcus meticilino-rezistent prezintă rezistenţă la macrolide şi au fost plasaţi în această categorie pentru că sunt foarte rar sensibili la azitromicină.



Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Biodisponibilitatea azitromicinei după administrare orală este de circa 37%. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după aproximativ 2-3 ore de la administrarea medicamentului.

Distribuţie

Azitromicina administrată pe cale orală este distribuită pe larg în organism.
Studiile farmacocinetice au demonstrat, concentraţiile măsurate ale azitromicinei în ţesuturi sunt evident, mai mari decât în plasmă (de 50 de ori mai mare decât concentraţia maximă din plasmă), ceea ce indică o legare puternică la nivelul ţesuturilor. Legarea azitromicinei de proteinele plasmatice este variabilă şi variază de la 12% la 0,5 µg/ml până la 52% la 0,05 µg/ml, depinzând de concentraţia plasmatică. Volumul de distribuţie la starea de echilibru este aproximativ 31 l/kg.

Metabolizare şi eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă timpul de înjumătăţire tisular prin eliminare, de 2-4 zile.
Aproximativ 12 % din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemetabolizată prin urină timp de 3 zile. Concentraţii foarte mari de substanţă activă nemetabolizată au fost determinate în bila umană. De asemenea în bilă au fost detectaţi zece metaboliţi, formaţi prin N- şi O-demetilare, hidroxilarea dezoxaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate. Compararea cromatografiei de lichide de înaltă performanţă (HPLC) şi a testelor microbiologice la nivelul ţesuturilor sugerează că metaboliţii sunt inactivi. La animale, concentraţii mari de azitromicină au fost găsite în fagocite. De asemenea, s-a observat că în timpul fagocitozei active sunt eliberate concentraţii mai mari de azitromicină decât în timpul fagocitozei inactive. La animale, s-a observat că acest proces contribuie la acumularea de azitromicină în ţesuturile infectate.



INDICAŢII TERAPEUTICE

Azitromicina este indicată în tratamentul următoarelor infecţii bacteriene determinate de microorganisme susceptibile la azitromicină:

- Bronşită
- Pneumonie comunitară.
- Sinuzită.
- Faringită /tonzilită.
- Otită medie.
- Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi.
- Infecţii genitale necomplicate, determinate de Chlamydia trachomatis.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE

Pentru administrare internă.
Azomex® 500 trebuie administrat într-o singură doză zilnică, cu o oră sau cu două ore după mese.

Dozare
Copii cu masă corporală peste 45 de kg, adulţi şi vârstnici
Doza totală este de 1500 mg, administrată trei zile (câte 1 comprimat Azomex® 500 o dată pe zi, timp de 3 zile).
În cazul infecţiei genitale necomplicate, determinate de Chlamydia trachomatis, doza este de 1000 mg, administrată ca doză orală unică (2 comprimate Azomex® 500 o dată pe zi).
Copii cu masă corporală sub 45 de kg
Azomex® 500 comprimate filmate nu sunt destinate pacienţilor cu masă corporală sub 45 kg.
Pacienţii cu tulburarea funcţiei renale
Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu tulburarea funcţiei renale uşoară (rata filtraţiei glomerulare > 40 ml/min). Nu sunt disponibile date privind administrarea azitromicinei la pacienţi cu insuficienţă renală severă (rata filtraţiei glomerulare < 40 ml/min).
Pacienţii cu tulburarea funcţiei hepatice
Deoarece azitromicina este metabolizată la nivel hepatic și se excretă în bilă, preparatul nu se va administra la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Nu au fost efectuate studii cu privire la tratamentul acestor pacienți cu azitromicină.

REACŢII ADVERSE

Convenţia MedDRA privind frecvenţa
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100)
Rare (>1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Azitromicina este bine tolerată, cu incidenţă joasă a reacţiilor adverse.

Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: trombocitopenie.
La câţiva pacienţi a fost raportată neutropenia uşoară şi tranzitorie, dar nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate între administrarea azitromicinei şi această reacţie adversă.

Tulburări psihice
Rare: agresivitate, nelinişte, anxietate, nervozitate.
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: ameţeli/vertij, somnolenţă, cefalee, convulsii (care au fost descrise şi pentru alte macrolide), modificări ale gustului, sincopă.
Rare: parestezie şi astenie, insomnie şi hiperactivitate.

Tulburări acustice şi vestibulare
Rare: s-a raportat că antibioticele macrolidice determină afectarea auzului. La câţiva pacienţi cărora li s-a administrat azitromicină, s-au raportat: afectarea auzului, surditate, tinitus.Majoritatea acestor cazuri sunt asociate cu administrarea de azitromicină în doză mare, timp îndelungat. În conformitate cu raportările ulterioare, majoritatea acestor cazuri au fost reversibile.
Tulburări cardiace
Rare: palpitaţii, aritmii incluzând tahicardia ventriculară (care au fost determinate şi de alte macrolide). Au fost rareori raportate prelungirea intervalului QT şi torsada vârfurilor.
Tulburări vasculare
Rare: hipotensiune arterială.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree, disconfort abdominal (crampe sau dureri).
Mai puţin frecvente: scaune diareice, meteorism, tulburări digestive, anorexie, dispepsie.
Rare: constipaţie, decolorarea limbii, pancreatită, colită pseudomembranoasă.

Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită şi icter colestatic, incluzând valori anormale ale analizelor funcţiei hepatice, cazuri rare de necroză hepatică şi tulburarea funcţiei hepatice (rar, cu evoluţie letală).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: reacţii alergice, incluzând prurit şi erupţii cutanate tranzitorii.
Rare: reacţii alergice incluzând edem angioneurotic, urticarie şi fotosensibilizare; reacţii severe cutanate cum sunt: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: artralgie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: nefrită interstiţială şi insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: vaginită.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: anafilaxie incluzând edem (care a condus în cazuri rare la deces), candidoză, candidoză orală, fatigabilitate, stare generală de rău.

CONTRAINDICAŢII

Hipersensibilitate la azitromicină, orice antibiotice macrolide sau ketolide, eritromicină, sau la oricare dintre excipienţi.
Tulburări severe ale funcţiei hepatice.
Deoarece există o posibilitate teoretică de ergotism, azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie să se administreze în asociere.


SUPRADOZAJ

Reacţiile adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor observate la doze uzuale.
Simptome
Simptomele caracteristice de supradozaj cu antibiotice macrolide sunt: pierderea reversibilă a auzului, simptome severe de greaţă, vărsături şi diaree.
Tratament
În cazul supradozajului, se recomandă administrarea de cărbune medicinal şi tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE

Similar eritromicinei şi altor macrolide, în cazuri rare, sau fost raportate reacţii alergice, incluzând edem angioneurotic şi anafilaxie (rareori letale). Unele dintre aceste reacţii au avut simptome recurente care au necesitat tratament şi supraveghere medicală pe perioade mai lungi de timp.
În timpul tratamentului cu alte macrolide s-a observat o prelungire a intervalului QT, ceea ce implică un risc de apariţie a aritmiilor cardiace şi a torsadei vârfurilor. Nu poate fi exclus un efect similar al azitromicinei la pacienţii cu risc crescut de prelungire a repolarizării cardiace.
Similar administrării altor antibiotice, se recomandă atenţie la simptomele de suprainfecţie cu microorganisme rezistente, cum ar fi fungii.

Infecţii streptococice
Penicilina de regulă este de prima linie în tratamentul faringitei/tonzilitei determinate de
Streptococcus pyogenes şi de asemenea în profilaxia febrei reumatismale acute. Azitromicina în general este eficicentă împotriva streptococilor din orofaringe, dar nu sunt disponibile date care să demonstreze eficacitatea azitromicinei în prevenirea febrei reumatismale acute.
Utilizarea în insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (rata filtraţiei glomerulare < 10 ml/min) a fost înregistrată creşterea cu 33% expunerea sistemică a azitromicinei.
Azomex® 500 conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Sarcina
Studiile de reproducere la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale,nașterii și perioadei post-natale.Riscurile potențiale pentru om nu sunt cunoscute.Azitromicina nu se va administra în sarcină,cu excepția cazului când este absolut necesar.

Alăptare
Există informații insuficiente cu privire la excreția azitromicinei în laptele matern uman sau animal. Un risc pentru sugar nu poate fi exclus. Decizia de a continua / întrerupe alăptarea sau de a continua / întrerupe tratamentul cu azitromicină, ar trebui să fie luată ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu azitromicina la femei.
Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu există date privind influenţa azitromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI
Antiacide
Azitromicina trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte sau 2 ore după administrarea unui medicament antiacid.
Carbamazepină
Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabolitului său activ.
Cimetidină
Cimetidina administrată cu 2 ore înainte de azitromicină nu a influenţat farmacocinetica azitromicinei.
Ciclosporină
În cadrul unui studiu de farmacocinetică realizat la voluntari sănătoşi la care s-a administrat o doză zilnică de 500 mg azitomicină timp de 3 zile şi apoi o doză unică pe cale orală de 10 mg/kg ciclosporină, rezultatele parametrilor farmacocinetici Cmax şi ASC0-5 au fost semnificativ crescute (cu 24% şi 21%, respectiv), cu toate acestea nu au fost observate modificări semnificative la ASC0-∞. Ca urmare, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a acestor medicamente. Dacă este necesară administrarea concomitentă, concentraţiile de ciclosporină trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se ajustează doza de ciclosporină.
Digoxină
Este cunoscut faptul că la unii pacienţi, unele antibiotice macrolide limitează metabolizarea digoxinei în intestin. Prin urmare, la pacienţii trataţi concomitent cu azitromicină şi digoxină trebuie avut în vedere riscul creşterii concentraţiilor plasmatice ale digoxinei şi necesitatea monitorizării acestora.
Derivaţi de ergot
Deoarece există o posibilitate teoretică de ergotism, azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie să se administreze în asociere.
Metilprednisolon
Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale metilprednisolonului.
Nelfinavir
Un studiu bazat pe 12 voluntari sănătoși cărora a fost administrată concomitent azitromicina (1200 mg) și nelfinavir la starea de echilibru (750 mg de trei ori pe zi) a determinat creșterea absorbției și biodisponibilităţii a azitromicinei. Nu a existat nici un efect semnificativ asupra ratei de absorbție sau a ratei clearance-ului. Consecințele clinice ale acestei interacțiuni nu sunt cunoscute, este necesară prudență atunci când se prescrie azitromicină la pacienţii care au luat nelfinavir.
Terfenadină
Studiile farmacocinetice de interacţiune nu au evidenţiat interacţiuni între azitromicină şi terfenadină. Au fost semnalate cazuri rare în care posibilitatea unei astfel de interacţiuni nu a putut fi exclusă total; totuşi nu au existat dovezi concrete că ar fi avut loc o astfel de interacţiune. Ca și în cazul altor macrolide, azitromicina trebuie administrat cu precauție în asociere cu terfenadină.
Teofilină
Concentraţia plasmatică de teofilină poate fi crescută la pacienţii care administrează azitromicină.
Anticoagulante orale de tip cumarinic
În cadrul unui studiu de farmacocinetică la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină. Există raportări din experienţa de după punerea pe piaţă de creştere a efectului anticoagulant atunci când se administrează concomitent azitromicina cu anticoagulantele orale de tip cumarinic. Deşi o legătură de cauzalitate nu a fost stabilită, trebuie acordată atenţie la frecvenţa determinărilor timpului de protrombină când azitromicina este utilizată la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale de tip cumarinic.
Zidovudină
Administrarea a 1000 mg de azitromicină în doză unică şi 600 mg sau 1200 mg azitromicină în doze repetate a avut efect minim asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau asupra metabolitului său glucuronoconjugat. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentraţiile zidovudinei fosforilate, metabolit activ clinic, în celulele mononucleare din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestor date este încă incertă, dar poate fi în beneficiul pacienţilor.
Didanozină
Administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină concomitent cu didanozină, la 6 voluntari, nu a părut să influenţeze concentraţia la starea de echilibru a didanozinei, comparativ cu placebo.
Rifabutină
Administrarea concomitentă de azitromicină şi rifabutină nu afectează concentraţia plasmatică a nici unuia dintre medicamente. La pacienţii trataţi concomitent cu azitromicină şi rifabutină a fost observată neutropenie. Deşi neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate în cazul tratamentului asociat cu azitromicină.

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate filmate 500 mg. Câte 3 comprimate în blister. Câte 1 blister împreună cu instrucţiunea pentru administrare se plasează în cutie de carton.

PĂSTRARE
A se păstra la temperatura sub 25 ºC.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor!


TERMEN DE VALABILITATE
4 ani.

A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.


STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Aprilie 2014

DEȚINATORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
Bosnalijek, Pharmaceutical and Chemical Industry, Joint Stock Company,
Sarajevo, Jukiceva 53, Bosnia şi Herțegovina.


NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
Bosnalijek, Pharmaceutical and Chemical Industry, Joint Stock Company,
Sarajevo, Jukiceva 53, Bosnia şi Herțegovina.


La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (tel. 022 88-43-38)